Primogénito de la Casa Fajardo, recibió una esmerada y cuidada educación renacentista. En estas enseñanzas jugó un papel importante su progenitor, quien le inculcó el sentido de la política, participando con éste en distintas acciones de dudoso proceder, como la guerra de las Comunidades. Por esta actitud sería desterrado, junto a su padre, del Sureste, si bien, pocos años después, Carlos V le permitiría, de nuevo, volver a la Corte, al igual que asistir a las campañas militares. Así, en 1525, acompañó al Rey en la toma de Túnez, cuyas acciones bélicas le permitirían demostrar sus dotes castrenses. Recuperado y aumentado su honor, realizaría un buen matrimonio en 1526 con la hermana del Gran Capitán, Leonor de Córdoba y Zúñiga, hija de los III condes de Cabra. Dicho enlace, con uno de los linajes más importantes de la España imperial, le abrió de lleno las puertas al mundo de las relaciones (cortesanas, clientelares,...). A partir de esta fecha, su prestigio iría en alza, ya que en 1532 se encontraba en el reducido contingente español que dirigió personalmente el Emperador en la campaña de Hungría, para liberar Viena del asedio a que la sometían los turcos. En esta acción demostró nuevamente sus dotes de mando.
Con el favor regio totalmente recuperado, su padre consiguió comprarle el 18 de marzo de 1535 un título nobiliario con el nombre de una de sus villas señoriales. A partir de aquí, este personaje ostentaría (hasta la fecha de heredar el mayorazgo familiar) el título de I marqués de Molina. Aunque estaba totalmente integrado en la vida cortesana, sus verdaderos gustos eran los de la guerra, campo en el que se desenvolvía con agudeza. Así, en 1541 asistiría, nuevamente con el Emperador, a la conquista de Argel, acción bélica que, si bien no fue exitosa en su conjunto, en el caso personal se la reconocería el propio enemigo. Fueron precisamente turcos y berberiscos quienes se percataron de su agilidad militar, tanto como para tenerlo retratado en los palacios de la ciudad argelina y de la propia Constantinopla.
El fracaso de la toma de Argel y el peligro de ataques berberiscos a las costas peninsulares fue lo que determinó su regreso a su estado del Sureste, tierra a la que volvió el 22-III-1542 con su padre. Residiendo en Vélez Blanco, en 1544 acompañó a su progenitor a Cartagena para hacer frente a un asalto turco, quedando a cargo de fortificar este puerto. Poco tiempo después, en 1548, fallecía su padre, convirtiéndose en el II marqués de los Vélez y en dueño de un enorme estado a caballo entre los reinos de Granada y Murcia. Como señor continuó la política paterna de aumentar la presión contributiva hacia sus vasallos moriscos, mientras que también defendía sus derechos frente a las intervenciones de la justicia realenga. De igual modo, emprendió (1551-1568) una enorme ampliación del labrantío a costa de roturar el amplio monte, expresado en multitud de concesiones y repartimientos de secanos. Su voracidad fue tal que provocó no pocos roces con sus vasallos, quienes interpusieron una denuncia en la Real Chancillería que en 1559 frenó en parte sus abusos.
En la década de 1560, conforme se deterioraba la convivencia con los moriscos, el Marqués buscó todos los medios para favorecer a la minoría en su estado. No exento de un interés económico, logró beneficiar a los cristianos nuevos de los repartimientos de tierras de secano a costa de perjudicar a los cristianos viejos, que llegaron a alzarse contra él en Vélez Blanco (1567). El 8-VI-1568, frente a los insistentes rumores de sublevación, firmó con sus moriscos una concordia que le aseguró mantener su estado libre de alteraciones. La confianza en este pacto le garantizó en la Navidad de aquel año (fecha de levantamiento de Las Alpujarras) poder levantar un ejército para entrar en acción, aún cuando se desguarnecía su estado. El 4-I-1569 inició su campaña, provocando la oposición total del marqués de Mondéjar, que se quejó de ingerencia en su jurisdicción militar. Alegando las atribuciones propias de los adelantados murcianos, Fajardo hizo caso omiso a Mendoza, lanzándose, con un cuerpo de casi 5.000 murcianos, a una guerra en la que buscó ganarse el favor del rey Felipe II.
Realizó tres campañas desiguales contra los moriscos. En la primera (enero-marzo, 1569) pacificó el sector oriental del Reino, obteniendo importantes victorias en las batallas de Huécija (13-I), Felix (19-I) y Ohanes (31-I). La dureza de sus intervenciones llegaron a valerle entre los enemigos el sobrenombre de “diablo cabeza de hierro”, marcialidad que también exigió a sus propios hombres. Así, en el campo de Ohanes sufrió un atentado de su tropa, debido a la disciplina que impuso a los soldados y su oposición a los saqueos y robos, con el ánimo de mantener su ejército estable y permanente. Pese a su rigor, en los meses siguientes su hueste se disolvió en Terque, aunque con el tiempo logró recomponerla. En la segunda campaña alteró el éxito final del nuevo alzamiento alpujarreño, al desplazar su campo hasta Berja, logrando una estruendosa victoria sobre el impresionante ejército dirigido por el propio Abén Humeya (2-VI). Esta estrategia, basada en la línea dura de intervencionismo militar, no la compartía D. Juan de Austria, nuevo Capitán General de Granada.
Tras la derrota del rey morisco, Fajardo tuvo que retroceder y acampar en Adra, puerto donde se hizo cargo de los tercios italianos y aguardaría. Durante su espera los alzados recuperaron el territorio, tiempo de inoperatividad que aprovechó la tropa para volver a desobedecerle. Esta situación provocó en el marqués una irascibilidad poco común, sólo resuelta con constantes exigencias al estado mayor de disparatadas solicitudes de aprovisionamiento. Enfrentado de lleno al estado mayor granadino, su oposición al generalato regio llegó a tal extremo que perdió su credibilidad y fama de buen general. Su tercera campaña es buena muestra de ello, pues se inició el 26- VII, y las batallas de Lucainena (30-VII) y otra victoria sobre Abén Humeya en Válor (3-VIII), decidió salirse de La Alpujarra. Acampado en La Calahorra (13-VIII), volvió a enfrentarse con D. Juan de Austria, enemistad que aumentó tras sus nuevas extravagancias de avituallamiento. La inactividad de la tropa volvería a suscitar la vuelta de conatos de rebeldía, sufriendo el marqués un nuevo atentado. Todos estos factores llevaron a que perdiera el favor del Rey y se optase por sustituirle en el mando, no sin hacerlo con cautela. Así, el 1-XII se le ordenó que se desplazara a Galera y la sometiera a un cerco, misión en la que fue relevado por D. Juan de Austria el 18-I-1570. Retirado de la guerra en Vélez Blanco, el Rey quiso congraciarse con él nombrándole presidente del Consejo de Indias, en sustitución de su amigo Luis Quijada, fallecido en el sitio de Serón. Ello no impidió el que realizase algunas operaciones militares menores en las villas cercanas a su señorío, aumentando la distancia con el monarca. Su decepción sería aún mayor con los problemas que tuvo en noviembre de 1570 con la expulsión de sus moriscos. Aún cuando logró esconder a muchos de sus vasallos en sus señoríos murcianos, sufriría también nuevas intervenciones regias en la repoblación del estado velezano que se iniciaron en noviembre de 1571. Enfrentado a los distintos oficiales reales del apeo y repartimiento, obstaculizó todo lo que pudo su labor, manteniendo una actitud pasiva en la defensa de los repobladores ante los ataques de los monfíes. El cénit se alcanzaría cuando no hizo nada por impedir el asalto del pirata El Dogalí a su villa de Cuevas (28-XI-1573). Anciano y achacoso, fallecería poco tiempo después.
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